Borgnine začínal s herectvím po druhé světové válce na Broadwayi. V roce 1951 se ale přestěhoval do Los Angeles a o dva roky později získal svou první velkou roli, seržanta Judsona, hlavní záporné postavy ve filmu Odtud až na věčnost.

Přestože režiséři Borgnineho obsazovali především do rolí zloduchů, největší úspěch získal v pro sebe netypické kladné roli. Oscara získal za film Marty, kde ztvárnil italského řezníka z Brooklynu, který si myslí, že je příliš ošklivý na to, aby se našla žena, která by se do něho zamilovala.

Borgnine se herectví věnoval až do konce života. Mezi jeho poslední role patří namluvení jedné z postav televizního seriálu Spongebob v kalhotách.